Der Arzt und Unternehmer Henry Howard Holmes lässt Ende des 19. Jahrhunderts in Chicago ein schlossartiges Warenhaus bauen. Wenig später verschwinden eine Frau und ihre Tochter. Während der Weltausstellung 1893 verschwinden zwei weitere Frauen. Sie waren ebenfalls Gäste von Holmes, dessen gutes Ansehen inzwischen bröckelt.
Die Ermittlungen gegen ihn ziehen sich über Jahre hin und stellen die noch junge Polizei von Chicago vor enorme Herausforderungen. Trotzdem gelingt es ihnen schließlich, einen cleveren Hochstapler auch als Mörder zu überführen _ einen der ersten Serienkiller der USA.
